In Doom geht es um eine Forschungsstation auf dem Mars, wo nach einem Mittel geforscht wird, dass die Menschen von allen Krankheiten befreien soll. Die erste menschliche Testperson ist ein zum Tode verurteilter Sträfling, dieser verwandelt sich aber nach der Injektion in ein Ungeheuer. Als Monster tötet er sämtliche Wissenschaftler, wobei es einem von ihnen gelingt, einen Notruf abzusetzen.

Als Folge des Notrufes wird ein Spezialkommando losgeschickt, das die Lage klären soll. Angeführt wird das Kommando vom Sarge, dieser wird von dem ehemaligen Profi-Wrestler Dwayne „The Rock“ Johnson, verkörpert. Zunächst scheint die Station von allen Mitarbeitern verlassen worden zu sein, bis die ersten Leichen gefunden werden und von dem Schrecken künden, dass die Forschungsstation heimgesucht hat. Wenig später wird das Spezialkommando, von zu Monster mutierten Wissenschaftler angegriffen und muss ab diesem Zeitpunkt um sein Überleben kämpfen. Das Team wird getrennt und verliert durch die zahllosen Angriffe der Monster immer weitere Männer und Frauen.

Als es eins der Monster schafft, durch ein Portal auf die Erde zu gelangen, ist es für den Sarge klar (der sich selbst wegen einer Wunde, in eins der Monster verwandelt) das alle innerhalb der Punkeranlage getötet werden müssen, um eine Ausbreitung zu verhindern.

Doch nicht alle Soldaten seines Teams teilen seine Auffassung und weigern sich die Überlebenden zu töten. Von nun an stellen sich die letzten Überlebenden der Kommandoeinheit Reaper, gespielter von dem „der Herr der Ringe Star“ Karl Urban und seiner Schwester Samantha dargestellt von Rosamund Pike gegen den Sarge.
In Hauptkomplex des Bunkers kommt es dann zum Showdown und Reaper gelingt es seinen Sarge, der nun vollends zum Monster geworden ist, zu töten und so die Erde zu retten.